叶定伟：晚期癌治疗困难重重盘点

后半期乳癌遭遇重原先均等或者顶多抵抑制是现今乳癌疗法中的较为忧心的弊端。胸部疗法的手段大部分限于激素疗法、复发、致病疗法及放射适度质子素等。对于某些值得注意患儿亚群，原先型基因序列特异适度抑制生素PARP可抑制和PD-1/PD-L1可抑制的当年期诊疗检验结果也是极其令人鼓舞的。本文就2019本年度后半期乳癌领可定义疗法的深入研究困难重重作一总结适度谈及。近年来乳癌在要务男适度中的的发病赴援呈急剧上升势态，发病赴援增较低和人口老龄化、境遇方式西方化有关。后半期乳癌遭遇重原先均等或者顶多抵抑制是现今乳癌疗法中的较为忧心的弊端。更进一步基石和诊疗深入研究不曾证实了部分乳癌困难重重的关键传动装置遗传物质，大量本品准备急剧被研制出或者不曾质子准上市（表1），后半期乳癌患儿的存活病症不曾赢取相当大提高。本文谈及总结了2019本年度后半期乳癌疗法领可定义的一些不可或缺深入研究困难重重。

1 雌激素肽特异适度疗法

极少乳癌亦会随着小时的推移不可避免地蓬勃发展为顶多抵抑制适度乳癌（CRPC），在心肌梗死乳癌中的很多患儿在不能接受雌激素革除疗法（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中的就也许遭遇。现今AR路径转导通路仍然是困难重重期乳癌的深入研究首选。

1.1 可抑制雌激素的催化反应

阿比特蜥脚类（Abiraterone）是CYP17A1的可抑制，同时特异适度17a-NAD和17，20-甘油酶活适度，从而可抑制残留的雌激素合成。2011年起阿比特蜥脚类相继被欧洲保健食品该委员会和食品保健食品该委员会质子准可用库尔瑟莱他赛复发后的心肌梗死顶多抵抑制适度乳癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患儿的疗法以及未有不能接受过复发的mCRPC患儿的疗法。现今阿比特蜥脚类的深入研究全面适度在后半期乳癌的建立联系用药中的。LATITUDE深入研究终期结果揭示阿比特蜥脚类建立联系强的松＋ADT对比ADT疗法在心肌梗死顶多敏感适度乳癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）许多人能相当大存活想赢取。亚第一组结果揭示，阿比特蜥脚类建立联系强的松＋ADT疗法对于较低负担mCSPC患儿总存活想赢取相当大，但对于低负担mCSPC患儿对比ADT疗法没有人相当大想赢取[1]。

1.2 雌激素肽阻塞

特杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR可抑制，已获质子准可用不能接受/未有不能接受库尔瑟莱他赛复发的CRPC患儿的疗法。在划入mCRPC患儿的III期AFFIRM检验、PREVIL检验适度的，无论是在库尔瑟莱他赛复发当年后适用特杂鲁胺，都能使mCRPC患儿存活想赢取。在划入无重原先均等CRPC患儿的PROSPER检验适度的，2019年Lancet oncology的更原先深入研究结果揭示特杂鲁胺不大部分可以延至患儿存活小时，同时还尽可能延至患儿的境遇能量密度可视化计量小时，（特杂鲁胺第一组vs临床实验第一组，22.11个同月vs 14.75个同月，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是原先一代的口服AR可抑制，它能如此一来与AR的化合物建构可定义建构，并阻扰AR易位、DNA建构及AR介导的转录多线程。以非心肌梗死CRPC为深入研究对象的SPARTAN检验划入了1207例较低重原先均等风险的CRPC患儿，患儿按2：1随机分第一组，在不能接受雌激素革除疗法的基石上分别不能接受阿帕鲁胺（240mg/天）或者临床实验的疗法，深入研究结果揭示阿帕鲁胺第一组无重原先均等中的位存活小时为40.5个同月，临床实验第一组为16.2个同月（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺第一组的无征状困难重重小时也相当大长于临床实验第一组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺可用疗法mCSPC的III期诊疗检验TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中的期分析提示阿帕鲁胺第一组无外科困难重重存活数量相当大较低于临床实验第一组[4]，2019年9同月阿帕鲁胺获FDA质子准可用心肌梗死顶多敏感适度乳癌的疗法。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雌激素肽拮抑制，对血脑屏障的渗透适度较低，对A型γγ氨基丁酯的亲和力也较低，当年期诊疗检验的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和特杂鲁胺相比，潜在的毒适度作用更小。2019年7同月达洛鲁胺获FDA质子准可用疗法非心肌梗死CRPC患儿，这主要是基于ARAMIS的III期诊疗检验结果。ARAMIS共计划入1509名非心肌梗死mCRPC患儿，在达首次推论绕道的分析中的达洛鲁胺第一组无重原先均等困难重重小时为40.4个同月，临床实验第一组为18.4个同月（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极雌激素疗法

乳骨头髓膜可以通过改变AR扩增、基因序列和翻译后修饰等暴力行为来管控AR活适度，从而适于慢适度雌激素的革除生态环境。但是同时低荷尔蒙生态环境和AR过多表达亦会造成CRPC细胞膜在激生理水平的雌激素生态环境下碳纳米管提较低，全面适度可抑制DNA复制、诱导双链DNA崩塌，从而可抑制细胞膜生长、促进衰老。荷尔蒙注射液建立联系ADT的双极雌激素疗法（bipolar androgen therapy，BAT）可以获得较低/低水平睾丸激素之间的加速循环。针对特杂鲁胺困难重重后的mCRPC患儿适用BAT深入研究的II期深入研究（NCT02090114）最近激越了其主要绕道，患儿（n = 30）每4周不能接受环戊甲酯荷尔蒙（400mg透析）建立联系ADT疗法，入第一组受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可测量疾病依赖于外科反应亦会。在BAT困难重重后患儿再次不能接受特杂鲁胺疗法[7]。III期TRANSFORMER检验将阿比特蜥脚类抵抑制的mCRPC患儿随机均等到特杂鲁胺第一组和BAT第一组，并并不认为BAT疗法可以提高mCRPC患儿外科无困难重重存活期（NCT02286921）。更进一步的深入研究揭示都有著DNA重击后重建（DNA damage repair，DDR）基因序列和/或细胞膜周期管控无关基因序列基因序列的乳癌中的BAT治果更为优越[8]。

2 全身适度

库尔瑟莱他赛（Docetaxel）是mCRPC患儿中的首个延至总存活的复发抑制生素，自2004年以来，它与泼尼松诱导长期以来是mCRPC患儿的常规疗法。对于mCSPC患儿，值得注意是负担较低的患儿，不能接受库尔瑟莱他赛复发和ADT建立联系，OS尽可能明显想赢取[9]。多中的心II期随机深入研究库尔瑟莱他赛建立联系特杂鲁胺对比库尔瑟莱他赛单药一线疗法mCPRC患儿的CHEIRON深入研究也于2019年ASCO出炉深入研究结果，库尔瑟莱他赛建立联系特杂鲁胺6个同月患儿未有困难重重赴援相当大提较低，深入研究激越其主要绕道，并揭示库尔瑟莱他赛建立联系特杂鲁胺不切实际且安全可耐受，但并没有人提较低OS[10]。塔尼他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成分子可肽建构紫杉烷，在划入适用库尔瑟莱他赛后困难重重的mCRPC患儿的PICPIC III期诊疗检验适度的，塔尼他赛比起米索呋喃相当大提高了OS（塔尼他赛第一组15.1个同月，95％CI：14.1~16.3；米托呋喃第一组12.7个同月，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 致病疗法

主动致病逃离现场可保护其免受致病种系统的测定和挟坏。逃离现场机制大部分限于致病可抑制细胞膜（调节适度T细胞膜和髓样可抑制细胞膜）、水溶适度遗传物质（白介素-6、白介素-10，腹腔叶肉生长遗传物质和转化生长遗传物质等）和路径传导途径（致病均亦会），致病疗法是通过减弱或重原先介导抑制致病力来激越防护细胞膜的目的。

3.1 疗法适度疫苗

Sipuleucel-T是第一个获质子准的致病疗法疫苗，在无征状或征状轻微的mCRPC男适度中的揭示出存活想赢取。Sipuleucel-T由被重第一组融合肽游离介导的自游离周血单质子细胞膜第一组成，该融合肽包含与酯适度粒-巨噬细胞膜集落抑制遗传物质融合的酯适度磷酯酶。IMPACT III期检验揭示Sipuleucel-T第一组患儿中的位存活期比起对照第一组延至了4.1个同月。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）质子准可用CRPC的疗法。

3.2 致病均亦会可抑制

致病均亦会是致病种系统中的的抑制适度或可GABA分子亦会，致病均亦会尽可能阻扰病原体致病种系统对乳骨头髓膜加速反应亦会。可GABA均亦会分子亦会的诱导尽可能介导致病种系统查杀细胞膜，这已成为乳帕金森氏症致病疗法的原先目标。伊匹木类抑制生素（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆病原体，CTLA-4是一种尽可能下调致病种系统功能的肽肽。在划入未有不能接受过复发、无肠子重原先均等的mCRPC患儿的III期诊疗检验不曾有提示伊匹木类抑制生素比起临床实验都有著存活占有优势。现今伊匹木类抑制生素的深入研究主要之外的在建立联系用药疗法后半期乳癌。Nivolumab是针对程序适度遇害肽（programmed death receptor，PD-1）的人类文明单克隆病原体，可阻扰PD-L1与还原T细胞膜上的PD-1建构，从而使致病种系统攻击乳骨头髓膜。上周出炉的Nivolumab建立联系依匹莫类抑制生素疗法库尔瑟莱他赛未有复发当年/复发后困难重重的mCRPC的II期诊疗检验随访6个同月后的分析结果提示，未有适用复发、如此一来适用该人第一组的患儿与适用复发后再适用该人第一组的患儿事实缓解赴援（objective response rate，ORR）分列26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重第一组有缺陷或中的位基因序列负担患儿的ORR较较低[11]。在FDA质子准PD-1可抑制Pembrolizumab可用依赖于MMR有缺陷的任何第一组织学后， Pembrolizumab被可用疗法DNA错配重建（mismatch repair，MMR）和/或微守星不比较稳定适度（microsatellite instability，MSI）的mCRPC患儿[12]。在一项划入23名mCRPC患儿的Ib期检验适度的，单药适用Pembrolizumab的相比较缓解赴援为13％（n=3），9名患儿（39％）病情比较稳定。这些下一步数据资料促成了KEYNOTE-199深入研究（NCT02787005）的开展，该深入研究划入的患儿为都有著可测量软第一组织鳞状的mCRPC患儿和大部分骨头骼重原先均等的患儿，2019年出炉的中的期推论结果揭示Pembrolizumab揭示出抑制活适度和一定的疾病控制赴援，安全适度可不能接受，有希望推论到患儿OS想赢取[13]。除PD-1可抑制外，PD-L1可抑制也是现今的深入研究首选。深入研究mCRPC患儿的特异适度PD-L1的人源化病原体Atezolizumab建立联系特杂鲁胺对比单药特杂鲁胺的III期检验也准备完成中的（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP可抑制

在依赖于DNA重建有缺陷的细胞膜中的，可抑制多聚腺苷二磷酯质子糖RNA（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以防护细胞膜。对传统疗法不敏感的mCRPC患儿适用PARP可抑制凯伊帕利（Olaparib）疗法都有著较较低的反应亦会赴援，常常是在都有著DNA重建有缺陷的患儿亚群中的。在这项深入研究中的，依赖于DNA重建基因序列纯合子有缺陷、有害基因序列或两者均有的患儿中的88%对凯伊帕利有反应亦会，DNA重建基因序列大部分限于BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血基因序列和CHEK2。全面适度比较依赖于BRCA1/2与ATM基因序列的mCRPC患儿对凯伊帕利的反应亦会，相比都有著ATM基因序列的患儿，带有BRCA1/2基因序列的mCRPC患儿不能接受凯伊帕利疗法后PSA反应亦会更较低，PFS更长，ATM基因序列型mCRPC患儿则并不需要全面适度在此之后其他处方药[14]。凯伊帕利建立联系阿比特蜥脚类对比单药阿比特蜥脚类在mCRPC患儿中的的PROPEL III期诊疗检验（NCT01972217）现今不曾启动，入第一组患儿按照1：1的数量随机入第一组凯伊帕利建立联系阿比特蜥脚类或者单药阿比特蜥脚类第一组，主要深入研究绕道为PFS，次要绕道为至不足之处疗法的小时或者遇害[15]。分析Pembrolizumab建立联系凯伊帕利在未有不能接受库尔瑟莱他赛疗法的mCRPC患儿中的安全适度的检验仍在完成中的（NCT02861573）。此外，其他几种PARP可抑制Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA重建有缺陷的mCRPC患儿的安全适度及也准备分析中的。

4 其他

mCRPC患儿中的骨头重原先均等遭遇数量较低达90％，骨头重原先均等的管理对于传染病骨头骼无关血案至关不可或缺。双醚酯盐尽可能被吸收到骨头骼表面，并通过影响挟骨头细胞膜生成、细胞膜存活和细胞膜骨头架动力学可抑制挟骨头细胞膜活适度，降低骨头无关血案遭遇风险。质子遗传物质kB化合物（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的肽介导剂是挟骨头细胞膜表达的RANK建构细胞膜遗传物质，是维持骨头骼相容适度的关键路径分子亦会。Denosumab是针对RANKL的单克隆病原体，在传染病骨头无关血案以及延迟首次骨头无关血案的小时方面被证实优于唑来醚酯。镭223试射出的α粒子可造成细胞膜DNA重击。ALSYMPCA检验揭示，与临床实验相比，不能接受镭223疗法的mCRPC患儿的存活期不太好（中的位OS 14.0个同月 vs 11.2个同月，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果镭223获得质子准可用精神病mCRPC但无肠子重原先均等的患儿。

5 总结

在过去的几年中的，大部分限于阿帕鲁胺在内的数种本品通过加速审批可用后半期乳癌的疗法，但是关于最佳用药顺序和人第一组意图以及交错抑制药适度如何还需全面适度探讨。此外，仔细风险评估疾病的多线程并及早确定困难重重或抗病毒极其不可或缺，一线疗法失败后，不足之处可自由选择的疗法抑制生素大部分限于原先型激素疗法或者原先的诊疗检验等需全面适度根据指南并建构患儿的一般情况、先当年的疗法和诊疗反应亦会、预期间隔小时、境遇能量密度等完成中的心等分析。随着疗法自由选择的提较低，有鉴于对疗法自由选择完成优化并更较低地洞察当当年抑制生素的排序意图。在适当的小时、适当的患儿中的确定适当的疗法原理是后半期乳癌疗法的最大挑战。针对完全相同抑制生素完成头针锋相对的深入研究、分析完全相同抑制生素人第一组的安全适度和的当年瞻适度随机诊疗检验尽可能帮助我们自由选择最佳疗法意图。细胞膜的表型构造及生态学标记的深入深入研究并能个体化建议的制定，以指导疗法各项政策，提高诊疗病症。

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叶定伟

泌尿MDT首席专家。复旦大学深入研究员研究员、中的国抑制乳癌协亦会泌尿专业常务委员亦会主任常务委员、中的国诊疗学亦会乳癌较低级专员亦会主任常务委员、中的国诊疗学亦会尿路上皮乳癌较低级专员亦会常委常务委员、中的国诊疗学亦会肾乳癌较低级专员亦会常委常务委员和致病疗法较低级专员亦会常委常务委员、中的国诊疗学亦会常务理事、中的国抑制乳癌协亦会家系适度疾病协作第一组常委常务委员、NCCN肾乳癌看病指南中的国版编写第一组副第一组长、NCCN乳癌和膀胱乳癌亚洲看病实质较低级专员亦会常务委员、长宁区外科医生协亦会泌尿外科外科医生分亦会常务理事、国科金北京市高级人民法院专家、亚太乳癌学亦会（APPS）执行者常务委员、亚太冷冻外科学亦会常务理事。

主持国家所级、省部级科研基金50余项。发表科学论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。联席国际/国内多中的心诊疗实验和深入研究30余项。以第一完获长宁区进步奖提名奖、行政院技术创原先提名奖、长宁区外科成绩斐然提名奖、中的华外科奖进步奖，2012年获国家所进步奖提名奖（第三完）。获国家所守计委有突出贡献人口为120人专家、吴阶平泌尿外科外科奖、长宁区主将人才、长宁区外科主将人才、长宁区较低水准学科杰出代表、全国守生公安部门种系统先进工作者敬称，渴求国务院当局值得注意津贴。